《生活大爆炸》作为一部情景喜剧，吸引了众多客串明星，给观众留下深刻印象。虽然主角谢尔顿、佩妮、伦纳德、拉杰和霍华德难以替代，但一些配角同样出彩。
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佩妮的父亲怀亚特，由基思·卡拉丁饰演，是粉丝喜爱的角色之一。他在第四季第九集《男友复杂性》中首次登场，与佩妮的互动赢得了观众的喜爱。布莱恩·托马斯·史密斯饰演的扎克也深受粉丝喜爱。尽管不够聪明，但他的友好和随和正是佩妮的另一位前任库尔特所缺乏的。
此外，鲍勃·纽哈特饰演的普罗顿教授、科特妮·福特饰演的爱丽丝，以及萨拉·吉尔伯特饰演的莱斯利·温克尔都是粉丝希望看到更多的角色。特别是莱斯利·温克尔，她在早期剧集中是一个重要角色，如果没有被删减，可能会成为谢尔顿的强大对手。
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很难想象《生活大爆炸》没有任何一个主要角色，特别是凯莉·库柯饰演的佩妮。剧集最初试播集中由阿曼达·沃尔什饰演的凯蒂代替佩妮，但因测试反响不佳，高层要求查克·洛尔进行调整，最终成就了佩妮这一角色。
查克·洛尔在《生活大爆炸》的衍生剧中仍在不断拓展，希望未来能够看到这些配角的回归。观众可以在Max平台上观看《生活大爆炸》。